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TR Neuro Psychologiques

DR RICHARD HADDAD

Inflammasome et troubles
neuro-psychiatriques

MÉDECINE INTÉGRALE

Inflammasome et troubles neuro-psychiatriques

L’inflammasome NLRP3, tout comme dans les pathologies métaboliques, joue un rôle clé dans la neuroinflammation à l’origine de nombreux troubles neuro-psychiatriques (dépression, anxiété, maladie d’Alzheimer, Parkinson, sclérose en plaques, troubles du spectre autistique). La compréhension de ce lien ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de l’inflammation cérébrale via l’axe intestin-cerveau, offrant ainsi des perspectives prometteuses dans la prise en charge des troubles neuro-psychiatriques.


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troubles neuro-psychiatriques

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Mécanismes d’activation dans
le système nerveux

1-Signal d’amorçage (priming)

  • Cytokines périphériques (TNF-α, IL-6) et LPS circulants (dysbiose) franchissent la barrière hémato-encéphalique (BHE) altérée.
  • Activation de NF-κB dans les cellules gliales (microglie, astrocytes), menant à l’augmentation de l’expression de NLRP3 et de pro-IL-1β/pro-IL-18.

2-Signal d’activation

  • DAMPs (ATP extracellulaire, protéines mal repliées, peptides amyloïdes β, α-synucléine agrégée) dans le SNC activent l’assemblage du complexe NLRP3–ASC–caspase-1.
  • Libération d’IL-1β et IL-18 par les microglies, induisant pyroptose et neuroinflammation.

3-Effets sur la neurotransmission et la perméabilité

  • IL-1β dose la production de glutamate, provoquant excitotoxicité neuronale.
  • Perturbation de la production de sérotonine (via l’indoleamine-2,3-dioxygénase), favorisant dépression et anxiété.
  • Altération de la perméabilité de la BHE, laissant passer d’autres molécules pro-inflammatoires.


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Troubles neuro-psychiatriques associés


JE PREND RENDEZ-VOUS

  • Élévation d’IL-1β dans le liquide céphalo-rachidien et le sang des patients dépressifs (Zhang et al., Journal of Neuroinflammation 2016).
  • Sensibilisation microgliale : NLRP3 amplifie la réponse inflammatoire, altérant la plasticité synaptique et la neurogenèse hippocampique.
  • Amyloïdes β (plaques séniles) agissent comme second signal pour NLRP3 dans la microglie (Heneka et al., Nature 2013).
  • Libération chronique d’IL-1β favorisant la dégénérescence neuronale, la formation de tau phosphorylé et l’accélération du déclin cognitif.
  • α-synucléine agrégée : active NLRP3 dans les microglies, entraînant neuroinflammation et perte dopaminergique (Gordon et al., Science Translational Medicine 2018).
  • La neuroinflammation exacerbe les symptômes moteurs et non moteurs (troubles du sommeil, dépression).
  • Perturbations précoces du microbiote chez l’enfant → perméabilité intestinale ↑ → LPS circulant ↑ → activation NLRP3 dans le cerveau en développement.
  • Inflammation neurodéveloppementale, altération des circuits synaptiques et des comportements sociaux (Bauman & Ford, Brain, Behavior, and Immunity 2020).
  • Demyélinisation induite par la microglie activée via NLRP3 (Miozzo & Paradowska-Gorycka, Frontiers in Immunology 2019).
  • Libération d’IL-18 favorisant la différenciation de lymphocytes Th1/Th17, aggravant l’inflammation auto-immune dans la moelle épinière.
  • Élévation d’IL-1β dans le liquide céphalo-rachidien et le sang des patients dépressifs (Zhang et al., Journal of Neuroinflammation 2016).
  • Sensibilisation microgliale : NLRP3 amplifie la réponse inflammatoire, altérant la plasticité synaptique et la neurogenèse hippocampique.
  • Amyloïdes β (plaques séniles) agissent comme second signal pour NLRP3 dans la microglie (Heneka et al., Nature 2013).
  • Libération chronique d’IL-1β favorisant la dégénérescence neuronale, la formation de tau phosphorylé et l’accélération du déclin cognitif.
  • α-synucléine agrégée : active NLRP3 dans les microglies, entraînant neuroinflammation et perte dopaminergique (Gordon et al., Science Translational Medicine 2018).
  • La neuroinflammation exacerbe les symptômes moteurs et non moteurs (troubles du sommeil, dépression).
  • Perturbations précoces du microbiote chez l’enfant → perméabilité intestinale ↑ → LPS circulant ↑ → activation NLRP3 dans le cerveau en développement.
  • Inflammation neurodéveloppementale, altération des circuits synaptiques et des comportements sociaux (Bauman & Ford, Brain, Behavior, and Immunity 2020).
  • Demyélinisation induite par la microglie activée via NLRP3 (Miozzo & Paradowska-Gorycka, Frontiers in Immunology 2019).
  • Libération d’IL-18 favorisant la différenciation de lymphocytes Th1/Th17, aggravant l’inflammation auto-immune dans la moelle épinière.

DR RICHARD HADDAD

Données expérimentales
et cliniques

1-Modèles animaux

  • Knock-out NLRP3 : souris Alzheimer montrent une réduction des plaques amyloïdes et une amélioration cognitive (Heneka et al., Nature 2013).
  • Inhibition de NLRP3 (MCC950) chez des modèles de Parkinson ralentit la perte dopaminergique et améliore les fonctions motrices.

2-Études humaines

  • Biomarqueurs (niveaux élevés d’IL-1β, IL-18 chez patients dépressifs et porteurs de MA, corrélés à la gravité des symptômes.
  • Imagerie fonctionnelle : IRMf montre une hyperactivation des aires limbiques en réponse à des stimuli émotionnels chez des sujets avec inflammation systémique (Smith et al., Neuroimage 2022).


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Approches thérapeutiques
ciblant l’inflammasome

1-Inhibiteurs directs de NLRP3

  • MCC950 : améliore la fonction cognitive chez la souris MA, prometteur pour translation clinique.
  • OLT1177 : étude pilote chez patients dépressifs avec biomarqueurs inflammatoires élevés → amélioration de l’humeur et de la cognition.

2-Antagonistes de l’IL-1β

  • Anakinra : utilisés dans des essais pilotes en dépression résistante (reduction modeste des scores dépressifs).
  • Canakinumab : améliorations rapportées sur l’insomnie et l’anxiété chez sujets à inflammation chronique.

3-Modulation du microbiote

  • Probiotiques psychobiotiques : Lactobacillus rhamnosus réduit l’expression de NLRP3 dans l’hippocampe, améliore l’humeur chez la souris (Bravo et al., PNAS 2011).
  • Prébiotiques : FOS/GOS démontrent une réduction des marqueurs inflammatoires et une amélioration du stress perçu chez les volontaires sains (Schmidt et al., Psychopharmacology 2015).

4-Approches complémentaires

  • Exercice physique : réduit IL-1β cérébral via activation de la PGC-1α et up-régulation de la BDNF.
  • Thérapies cognitivo-comportementales : atténuent le stress psychosocial, diminuent la production de cortisol et l’activation de NLRP3.

DR RICHARD HADDAD

Conclusion

Les troubles neuro-psychiatriques sont de plus en plus reconnus comme des maladies à composante inflammatoire, dans lesquelles l’inflammasome NLRP3 joue un rôle pivot. En ciblant ce complexe — via des stratégies pharmacologiques, la modulation du microbiote ou des interventions sur le mode de vie — il devient possible d’envisager des thérapies complémentaires ou alternatives pour la dépression, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la SEP et d’autres pathologies liées à la neuroinflammation. L’approche « Good Gut, Good Health » invite à considérer la santé mentale comme indissociable de la santé intestinale, ouvrant la voie à une médecine réellement intégrale.